"Wirkstoffe sind immer ein Kompromiss"

Zunächst ein kleiner Leitfaden durch den Begriffe-Dschungel: Ein Wirkstoff ist eine aktive Substanz, die in einem Organismus eine bestimme Reaktion hervorruft – mit dem Ziel, eine Krankheit zu beeinflussen. In der Wissenschaftssprache verwendet man dafür den Begriff "Drug", in der Pharmazie ist auch von Arzneistoffen die Rede. Damit ein solcher Stoff die gewünschte Wirkung entfalten kann, braucht er im Körper ein Zielmolekül, an das er andocken kann. Der englische Fachbegriff für dieses Ziel lautet "Target" oder "Drug Target".

"Die meisten Targets sind Proteine – zum Beispiel Enzyme, Rezeptoren oder Transporter", erklärt Gerhard Ecker, Dekan der Fakultät für Lebenswissenschaften. Um die Funktionsweise dieser Targets zu erklären, verwendet man in der Lehre häufig das Bild von Schlüssel und Schloss. Das Targetmolekül ist in diesem Schema das Schloss, der Wirkstoff der Schlüssel. "Je besser und genauer der Schlüssel ins Schloss passt, desto höher ist die Aktivität auf molekularer Ebene", so Ecker, der an der Uni Wien die Pharmacoinformatics Research Group leitet.

Im Umkehrschluss heißt das: Je ungenauer Schlüssel in molekulare Schlösser passen (wie es in der realen Welt etwa Generalschlüssel tun), desto mehr potenziellen Schaden können sie anrichten – Stichwort Nebenwirkungen. Das Ziel der modernen Arzneistoffentwicklung ist daher, möglichst präzise Wirkstoffe für jene Zielmoleküle zu finden, die ursächlich für eine Krankheit verantwortlich sind oder die Symptome der Krankheit lindern können.

Wie wirkt ein Wirkstoff?

Doch wie wirken Drugs auf Targets ein? In der Regel lagern sich die Wirkstoffmoleküle an die Targetmoleküle an und hindern sie so am Funktionieren. So werden Prozesse wie etwa die unkontrollierte, übermäßige Teilung von Zellen ausgeschaltet – dies ist der grundlegende Wirkmechanismus von Tumortherapeutika. Ein anderes Beispiel: Verhindert man den Einstrom von Ionen in Nervenzellen, kann die Erregungsweiterleitung verhindert werden. Auf diesem Prinzip basieren Lokalanästhetika beim Zahnarzt oder auch Arzneistoffe gegen Herzrhythmusstörungen.

In manchen Fällen wird das Target auch durch den Wirkstoff aktiviert – zum Beispiel bei den sogenannten Triptanen, die durch Aktivierung von Serotoninrezeptoren im Gehirn zu einer Verengung der Blutgefäße führen und somit einen Migräneanfall mildern.

Von der Krankheit bis zum Arzneistoff

Der Weg von der Krankheit bis zum zugelassenen Arzneistoff ist lang und aufwendig, wie Gerhard Ecker erklärt: "Dazwischen liegen mindestens zehn Jahre, mehrere Milliarden Euro und zehntausende Substanzen, die getestet werden."

Am Beginn steht ein Krankheitsbild, das entweder noch nicht oder nicht gut genug mit Medikamenten behandelt werden kann. "Der erste, sehr schwierige Schritt ist, das Target – das 'Schloss' – im Körper zu finden", so Ecker. Auf diese Suche begeben sich meist interdisziplinäre Teams, etwa aus der molekularen Pharmakologie, der Biologie und der Pharmazie. Manchmal zeigen auch breit angelegte genetische Studien Mutationen auf, die Erkrankungen auslösen.

Ist das Target gefunden, beginnt die Suche nach möglichen Wirkstoffen. Dies kann einerseits über breite Testverfahren passieren: Pharmaunternehmen können Hundertausende oder sogar Millionen von Substanzen, die sie in sogenannten Substanzbibliotheken aufbewahren, testen, um herauszufinden, welche davon sich an das Target binden. Üblicherweise greift man ergänzend auf computerunterstützte Verfahren zurück, wie sie auch an der Universität Wien entwickelt werden: Gibt es etwa schon ein 3D-Modell vom Targetmolekül, können die Forscher*innen vorab einschränken, welche Substanzen potenziell in Frage kommen, und nur mehr diese tatsächlich testen.

"From hit to lead"

Sind die ersten "Treffer", auch "Hits" genannt", gefunden, geht es weiter in die Feinarbeit. Gerhard Ecker: "In dieser Phase werden Substanzen synthetisiert, die Chemiker*innen experimentieren mit der Basisstruktur der Stoffe und probieren verschiedene Modifikationen aus." Das Motto dieser Entwicklungsphase ist "from hit to lead": Am Ende sollten einige Substanzen gefunden sein, die in die Multi-Parameter-Optimierung gehen. "Ein Wirkstoff ist auch immer ein Kompromiss – und zwar aus Faktoren wie Wirkung, Wirkungsdauer, Nebenwirkungen etc.", erklärt Gerhard Ecker.

Besonders vielversprechende Verbindungen werden in ersten Tierversuchen getestet, um erste Daten zur Toxizität (Giftigkeit) der Substanz zu erhalten. Erst nach diesen umfangreichen vorklinischen Tests geht ein Wirkstoff in die drei Phasen der klinischen Studien: Erprobung mit wenigen gesunden Proband*innen, Erprobung mit wenigen kranken Proband*innen, Erprobung mit vielen kranken Proband*innen. Am Ende steht die Zulassung eines Medikaments bei der zuständigen Behörde – in der EU ist das die EMA (European Medicines Agency). (bw)

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