"Zelluläre Sanitäter"

Vielen ist die einfache Zellteilung, auch bekannt als Mitose, sicherlich noch aus dem Biologieunterricht ein Begriff. Dabei wird die genetische Information, die sich auf dem DNA-Strang im Zellkern befindet, kopiert und daraus resultieren zwei idente Zellen mit der gleichen Erbinformation. Ungleich komplexer gestaltet sich die sogenannte Meiose, bei der keine Kopie, sondern eine neue genetische Kombination aus den elterlichen Erbinformationen in zwei Teilungsschritten entsteht. "Die Meiose ist eine faszinierende Zellteilung", sagt Verena Jantsch vom Department für Chromosomenbiologie der Universität Wien: "Im aktuellen Projekt interessiert uns vor allem der Vorgang der Reparatur der DNA, ein wesentlicher Bestandteil der Meiose."

Aufgespalten und zusammengefügt

Wir tragen die genetische Information unserer Eltern in Form von Chromosomen in uns, die aber keine exakte Kopie der elterlichen Chromosomen sind, sondern ein sogenanntes DNA-Mosaik aus diesen. Dieses Mosaik entsteht, indem die DNA der Mutter bzw. des Vaters zunächst aufgespalten und dann wieder zusammengefügt wird.

Jantsch und ihr Team studieren im Projekt "Das Dissolvasome in C. elegans Meiose" konkret die Prozesse rund um die erste meiotische Teilung der DNA. "Bei rund zehn Prozent aller Schwangerschaften passieren hier Fehler, bei Frauen über 35 liegt die Fehlerquote sogar bei über 50 Prozent", so Jantsch: "Im Fall einer fehlerhaften meiotischen Zellteilung entstehen aneuploide Embryonen (Anm.: eine Genommutation, bei der einzelne Chromosomen zusätzlich zum üblichen Chromosomensatz vorhanden sind oder fehlen). Oft sind diese nicht lebensfähig oder es entstehen Pathologien, die mit mentalen Beeinträchtigungen einhergehen."

Erst der Bruch, dann die Verbindung

In der ersten meiotischen Teilung werden die elterlichen Chromosomen getrennt. Damit das verlässlich abläuft, werden sie zunächst miteinander verbunden. Um diese Verbindung herzustellen wird die DNA-Doppelhelix aufgespalten bzw. Brüche darin herbeigeführt – erst dann kann sie wieder zusammengefügt werden; im Zuge dessen kommt es zum genetischen Austausch. Eigentlich braucht es nur einen einzigen Bruch, da die neu zusammengebaute DNA auch nur eine Verbindung benötigt. Wie so oft geht die Natur auf Nummer sicher und induziert mehrere Brüche entlang der Doppelhelix. Einer davon wird dann zu einer stabilen Verbindung zwischen den elterlichen Chromosomen, der Rest wird repariert ohne eine Verbindung einzugehen.

Die Bruchstellen werden mithilfe einer identischen Kopie der DNA wieder repariert; dieser Prozess nennt sich homologe Rekombination. "Ob auch gleich im Zuge der Reparatur die Verbindung geschaffen wird oder ob nur repariert wird ohne eine Verbindung herzustellen, ist Teil der Fragestellung im FWF-Projekt", erklärt die Biochemikerin.

Die finale Verbindung

Ein Bruch in der DNA-Doppelhelix ist auch in normalen Zellen keine Seltenheit. Im Gegenteil, laut Jantsch passieren dort ständig Brüche, oft über 100 pro Zellzyklus; ausgelöst durch Stoffwechselprodukte oder Umweltfaktoren. In solchen Fällen kommen, ebenso wie in den Keimzellen, die "zellulären Sanitäter" zum Einsatz. "Die homologe Rekombination ist ein wirklich gut funktionierender Reparaturmechanismus. Individuen, bei denen die Reparaturmechanismen schlecht funktionieren, tragen oft ein erhöhtes Risiko, Krebs zu entwickeln, wie z.B. bei PatientInnen mit dem Bloom-Syndrom." (Anm.: Das Bloom-Syndrom ist eine seltene genetische Erkrankung, die in die übergeordnete Gruppe der Chromosomenbruchsyndrome einzuordnen ist.)

Die Komponenten des Bloom-Syndrom-Komplexes sind bei der Mitose intensiv erforscht, da sie wichtige Schritte in der homologen Rekombination bewerkstelligen. Über ihre Rolle bei der Meiose ist hingegen weniger bekannt. Diesem Manko nimmt sich Verena Jantsch nun aktuell an. "Wir haben bereits herausgefunden, dass der regulative Bloom-Syndrom-Komplex mehr Aufgaben während des Reparaturvorgangs bei der Meiose als bei der normalen Zellteilung übernimmt. Weiters beeinflusst er die Stelle der finalen Verbindung, Crossover genannt, und trägt auch dazu bei, die überschüssigen Verbindungen abzubauen. "Es ist nicht egal, an welcher Stelle die Verbindung an den elterlichen Chromosomen hergestellt wird, da es Regionen gibt, wie z.B. an den Chromosomenenden, wo diese Verbindungen nicht besonders stabil sind und wieder aufgehen können."

Hochaufgelöste Nematoden

Verena Jantsch arbeitet in ihrem Labor in der Dr.-Bohr-Gasse mit Nematoden, etwa ein Millimeter großen Fadenwürmer, anhand derer sie die Meiose genau studiert. "Mehr als 50 Prozent der Zellen des erwachsenen Tieres sind Keimzellen, die wir leicht isolieren und so Prozesse der meiotischen Teilungen im Mikroskop betrachten können. Da die Würmer durchsichtig sind, können wir Chromosomen auch im lebenden Tier beobachten", so Jantsch: "Sie haben eine Generationszeit von nur drei Tagen. Das heißt, wir wissen schon nach kurzer Zeit, ob die Embryonen lebensfähig sind oder nicht."

Auch der Prozess vom DNA-Bruch bis zur neuen Verbindung dauert nur 48 Stunden und ist unter dem Mikroskop hochaufgelöst gut zu beobachten. "Nematoden sind genetisch auch leicht manipulierbar. So können wir Mutationen herbeiführen und den meiotischen Reparaturprozess in einem mutierten Kontext genau beobachten." Besonders interessiert die Wissenschafterin, wie entschieden wird, an welcher Stelle die neue Verbindung entstehen soll. Jantsch ist überzeugt, dass dies nicht willkürlich geschieht: "Hier gibt es noch sehr viel zu lernen." (td)

Das FWF-Projekt "Das Dissolvasome in C. elegans Meiose" unter der Leitung von Univ.-Prof. Mag. Dr. Verena Jantsch-Plunger vom Department für Chromosomenbiologie an den Max F. Perutz Laboratories der Universität Wien und der Medizinischen Universität Wien startete im Jänner 2016 und läuft bis Juni 2018.