Wie man einem Tumor den Schutzschild raubt

Das Immunsystem schützt den Körper vor dem Entstehen von Krebs. Damit sich die Immunzellen nicht gegen gesunde Zellen wenden, bilden diese einen eigenen Schutzschild: Das Protein CD47 ist ein "Friss mich nicht"-Signal und zeigt den Immunzellen damit an, sie nicht anzugreifen. Aber auch Tumorzellen machen sich dieses Signal zu Nutze, indem sie vermehrt CD47 an ihrer Zelloberfläche präsentieren. Am Department für Pharmazeutische Wissenschaften der Universität Wien hat ein Forschungsteam um Manfred Ogris nun einen Therapieansatz entwickelt, mit dem die Tumorzellen selbst ein CD47-blockierendes und damit immunaktivierendes Fusionsprotein produzieren. Durch diese Therapie kann ein Tumorwachstum gestoppt werden.

Auf Fresszellen, sogenannten Makrophagen, und anderen Immunzellen befindet sich ein Ligand für CD47, das Protein SIRPα. Bindet SIRPα an CD47, verhindert diese Interaktion eine Zerstörung der Zielzelle. Die meisten Tumorzellen produzieren vermehrt CD47 und bauen somit ein Schutzschild gegen Immunzellen auf. Bisherige Therapien mit Antikörpern blockieren zwar das Protein CD47 und aktivieren damit zugleich Immunzellen. Dabei können jedoch erhebliche Nebenwirkungen auftreten, da dadurch auch gesundes Gewebe und rote Blutkörperchen geschädigt werden. 

Der neue Therapieansatz sieht vor, dass die Tumorzellen selbst ein CD47-blockierendes und damit immunaktivierendes Protein produzieren. Die Wissenschafter*innen brachten dazu einen DNA-Vektor in die Tumorzellen ein. Um sowohl die CD47-Blockade als auch Immunaktivierung besonders effizient zu gestalten, wurden Sequenzen eingesetzt, um mit maximaler Effizienz CD47 zu blockieren und zugleich Immunzellen sehr stark zu aktivieren. Nach erfolgtem Vektortransfer produzierten die Tumorzellen dieses Fusionsprotein und sonderten es in die nahe Umgebung ab.

Ergebnis: CD47 konnte sowohl auf den Fusionsprotein produzierenden Zellen als auch auf Tumorzellen in der Umgebung erfolgreich blockiert werden. In einem in vivo Modell von humanem, hoch malignem Brustkrebs zeigte sich, dass durch diese Therapie das Tumorwachstum gestoppt wurde und in einem Drittel der Fälle die Tumore sogar verschwanden. "Wir konnten beobachten, dass durch diese Behandlung Fresszellen in den Tumor einwanderten. An der Therapiewirkung waren auch andere Immunzellen beteiligt, die die mit dem Fusionsprotein markierten Tumorzellen erkannten und zerstörten. Besonders erfreulich: Diese Wirkung blieb auf Tumorzellen beschränkt und es traten keinerlei Nebenwirkungen in Organen auf", erklärt Manfred Ogris: "Nun wollen wir diesen Therapieansatz weiter optimieren, um ihn in Zukunft in präklinischen Studien noch weiter für eine mögliche Tumortherapie zu entwickeln".

Publikation in Molecular Therapy Oncolytics:

CD47-targeted cancer immunogene therapy: secreted SIRPα-Fc fusion protein eradicates tumors by macrophage and NK cell activation: Manfred Ogris et al.

https://doi.org/10.1016/j.omto.2021.09.005