Schneller Zugang zu modifizierten Proteinen für Therapie und Diagnose

Viele moderne Diagnostika und Therapeutika basieren auf Proteinen, die nur auf Grund bestimmter Modifikationen ihre komplexen Funktionen in unseren Zellen übernehmen können. Ein Team um Christian F. W. Becker vom Institut für Biologische Chemie der Universität Wien hat nun eine neue Methode entwickelt, die den schnellen Zugang zu modifizierten Peptiden und Proteinen ermöglicht, die für die Behandlung und Diagnostik von Krebs eingesetzt werden können. Die Ergebnisse der Studie erscheinen aktuell im renommierten Fachmagazin "Angewandte Chemie".

Solche Proteine – inklusive ihrer vielfältigen Modifikationen – werden meist aus Zellen isoliert und für die biomedizinische Verwendung mit hohem Aufwand vorbereitet. Die neuentwickelte Methode ermöglicht nun den schnellen Zugang zu modifizierten Peptiden und Proteinen.

Erfolg durch Kombination
"Uns gelang es, die Herstellung zuckertragender Peptide und deren Verknüpfung untereinander deutlich zu vereinfachen. Wir kombinierten dabei chemische mit enzymatischen Schritten", so Christian F.W. Becker. Dadurch wird der Zugang zu kleinen bis mittleren Proteinen ermöglicht, wie sie auch in der Krebsdiagnostik und Behandlung eingesetzt werden.

Durchbruch bei Synthese
Die Kombination der enzymatischen Verknüpfung von Zuckern und Peptiden, mit der Möglichkeit die daraus entstehenden modifizierten Eiweißstücke gezielt und spurlos miteinander zu verbinden,
stellt einen Durchbruch bei der Synthese solcher Zucker tragender Proteine dar. "Der Schlüssel zum Erfolg dieser Methode ist ein Molekül, das die effiziente enzymatische Modifikation der Peptide ermöglicht und anschließend auch die Verknüpfung mit einem weiteren Peptid vermittelt", so Becker. Mit Hilfe dieser Methode wurden in der Studie Mucin-Peptide – das sind etablierte Tumor-Marker –gezielt mit Zuckern modifiziert und dann miteinander verknüpft, um homogene Zucker-modifizierte Mucin-Peptide zu erhalten.

Herstellung wird leistbarer
"Mit Hilfe dieses neuen Konzepts lassen sich nun unterschiedlich modifizierte Mucine in reiner Form und in ausreichenden Mengen generieren", erklärt Becker: "somit lässt sich auch der Einfluss verschiedener Zuckeranordnungen am Protein untersuchen und deren Rolle bei Krebserkrankungen besser verstehen". Darüber hinaus lässt sich die Methode direkt auf andere Proteine und Modifikationen übertragen und damit als generelles Konzept zur gezielten, enzymatischen Proteinmodifikation anwenden. Damit wird es möglich, auch komplexe therapeutische Proteine zu generieren und die Herstellung solcher bisher sehr teurer Wirkstoffe zu vereinfachen.

Publikation in "Angewandte Chemie"
A PEGylated Photocleavable Auxiliary Mediates the Sequential Enzymatic Glycosylation and Native Chemical Ligation of Peptides. Claudia Bello, Shuo Wang, Lu Meng, Kelley W. Moremen and Christian F. W. Becker, in Angewandte Chemie Intl. Ed., 2015.
DOI: 10.1002/anie.201501517