Von Proteinen zu neuen Therapien

Von Alzheimer bis Krebs – im Christian Doppler Labor für Wissensbasierte Strukturbiologie und Biotechnologie werden Grundlagen für die Therapien von morgen erarbeitet. Gemeinsam mit namhaften Industriepartnern geht es vor allem darum, die Struktur von Proteinen und deren biologische Funktionen zu entschlüsseln.

Proteine bilden komplexe Strukturen. Wenn sich diese Strukturen verändern, können Krankheiten entstehen. Aber warum kommt es zu diesen Veränderungen? Und was sind die molekular-chemischen Prozesse, die in diesem Zusammenhang eine Rolle spielen? Fragen wie diese stehen im Zentrum des Christian Doppler (CD) Labors für Wissensbasierte Strukturbiologie und Biotechnologie, in dem hochkarätige Forscher*innen der Uni Wien seit 2017 eng mit Partner*innen aus der Pharmaindustrie zusammenarbeiten.

"Die Wirkungsweise von Proteinen ergibt sich wesentlich aus deren dreidimensionaler Struktur. Wenn wir lernen, wie sich diese Proteine verändern und warum, können wir die Entstehung von Krankheiten besser verstehen", erklären die Laborleiter*innen Kristina Djinovic-Carugo und Robert Konrat vom Department für Strukturbiologie und Computational Biology der Max Perutz Labs, einem Joint Venture zwischen der Universität Wien und der Medizinischen Universität Wien. Die neuen Erkenntnisse, die sie mit ihrer angewandten Grundlagenforschung liefern, könnten in Zukunft effektivere Behandlungen und Medikamente ermöglichen.

Neue Targets adressieren

Die Ziele im CD-Labor sind vielseitig und werden in unterschiedlichen Forschungsmodulen verfolgt. In einem davon widmet man sich etwa gemeinsam mit Boehringer Ingelheim sogenannten intrinsisch ungeordneten Proteinen und will herausfinden, inwiefern sich diese als potenzielle Ziele (Targets) für Medikamente eignen. "Wir erschließen dabei auch völlig neue Protein-Targets, die der pharmazeutischen Forschung bislang nicht zugänglich waren. Dadurch lassen sich künftig auch komplexere Krankheiten wie Krebs adressieren, für die es derzeit noch keine Wirkstoffe gibt", so Robert Konrat.

In einem anderen Bereich will man in Kooperation mit dem niederösterreichischen Futtermittelzusatz-Erzeuger Biomin die Struktur von Enzymen erforschen und jene verbessern, die Mycotoxine unschädlich machen. Diese Pilzgifte sind eine der Hauptursachen für gesundheitsschädliche Verunreinigungen von Tierfutter in der Landwirtschaft. "Indem wir die Kristallstrukturen dieser Enzyme untersuchen, können wir zur Verbesserung ihres Designs beitragen und sie ökologischer, ressourcenschonender und ökonomischer machen", erklärt Kristina Djinovic-Carugo.

Ein weiterer Sektor konzentriert sich gemeinsam mit Haplogen, einem Biotechnologieunternehmen mit Sitz am Campus Vienna Biocenter, auf die Entwicklung eines Medikaments, mit dem verschiedene Erkrankungen behandelt werden können, die von Dengue- und Zika-Virusinfektionen ausgelöst werden. "Die Beobachtung der Interaktionen entsprechender Inhibitor-Proteine bei hoher Auflösung gibt uns die Möglichkeit für eine effiziente, zielgerichtete Strategie für die Entwicklung von Wirkstoffen", so die Forscherin.

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Moleküle sehen und hören

Um genauere Einsichten in die Strukturen, Funktionen und Interaktionen von Proteinen zu gewinnen, setzen die Forscher*innen auf eine Kombination von Bioinformatik und Proteinproduktion mit High-End-Techniken der Biophysik und Strukturbiologie. "Wir verknüpfen neuartige computerbasierte Methoden zur Proteinsequenzanalyse mit biophysikalischen Techniken, welche bisher für die direkte Aufklärung dreidimensionaler Strukturen von Proteinen nicht greifbar waren, beispielsweise die Röntgenkristallographie und die Kernspinresonanzspektroskopie", so die Wissenschafter*innen.

Was würde man sehen, wenn man einen Blick in ihr Labor wagt? "Bei uns geht es sehr stark um die Proteinproduktion. Man könnte unter anderem Roboter sehen, die wir für die synthetische Herstellung von Kristallen einsetzen oder Experimente beobachten, bei denen wir dann mit Röntgenstrahlen auf diese Kristalle schießen", schildert Djinovic-Carugo. "In unserem Bereich kommen keine derartigen hochenergetischen Prozesse zum Zug, sondern Radiowellen. Einfach gesagt: Bei Kristina kann man die Moleküle sehen, bei mir kann man sie hören", ergänzt Konrat.

Das CD-Labor verwendet Protein-Kristallographie und Nuclear-Magnetic-Resonance-(NMR)-Spektroskopie zur Strukturaufklärung von medizinisch und biologisch relevanten Proteinen. Proteinstrukturanalysen erfordern Proteine mit hohem Reinheitsgrad, die im Labor synthetisch hergestellt und mit Hochdurchsatzmethoden gereinigt werden. (© Christian Doppler Forschungsgesellschaft)

Hochkarätige Publikationen

Die ersten Zwischenergebnisse liegen auch schon vor. So konnte etwa die Forschungsgruppe rund um Kristina Djinovic-Carugo bereits erfolgreich mehrere Strukturen von Enzymen identifizieren. "Auf Basis unserer Ergebnisse können nun neue Varianten dieser Enzyme designt werden, die verbesserte Eigenschaften aufweisen", meint die Expertin. Als nächstes gehe es um die weitere Optimierung: "Wenn diese weit genug fortgeschritten ist, starten unsere Industriepartner mit der Massenproduktion."

Außerdem haben die Teams unter der Leitung von Djinovic-Carugo und Konrat bereits mehrere hochkarätige wissenschaftliche Publikationen veröffentlicht. Eine Publikation, die auf einer erfolgreichen Kooperation mit der Biotech-Firma Arsanis beruht und neue Erkenntnisse zu bestimmten porenbildenden Toxinen liefert, wurde etwa im Journal "Proceedings of the National Academy of Sciences of the USA" abgedruckt. "Eine andere hat es sogar auf das Cover von 'Angewandte Chemie' geschafft, einem der Top-Magazine in unserem Fachbereich", freut sich Konrat.

Das Magazin "Angewandte Chemie" (Ausgabe 35/2020), das am 24. August 2020 veröffentlicht wurde und in dem Robert Konrat und seine Forschungsgruppe mit ihrem Beitrag prominent am Cover zu sehen waren. Titel ihres Artikels: "PI by NMR: Probing CH–π Interactions in Protein–Ligand Complexes by NMR Spectroscopy".


Univ.-Prof. Dipl.-Ing. Dr. Kristina Djinovic-Carugo und Univ.-Prof. Dr. Robert Konrat vom Department für Strukturbiologie und Computational Biology der Max Perutz Labs leiten seit 2017 das Christian Doppler Labor für Wissensbasierte Strukturbiologie und Biotechnologie, das bis 2024 vom Ministerium für Wissenschaft, Forschung und Wirtschaft sowie von den Unternehmenspartnern Boehringer Ingelheim und Biomin gefördert wird.