Molekulare Manipulationen

Wirkstoffe

Der analytische Chemiker Christopher Gerner glaubt an die Zukunft jener Wirkstoffe, deren molekularer Wirkstoffmechanismus am besten verstanden wird. Im Interview spricht er über individualisierte Therapiemöglichkeiten, molekulare Manipulationen und Erfolge in der Krebsforschung.

uni:view: Herr Gerner, einer Ihrer Forschungsschwerpunkte ist die Analyse zellulärer Reaktionen auf Wirkstoffe, sogenannte "drug effects". Können Sie das erläutern?
Christopher Gerner: Wenn wir einen Wirkstoff evaluieren, versuchen wir zuerst, den molekularen Prozess zu verstehen, der wesentlich für eine Erkrankung ist. Ein Beispiel: Man hat Kopfschmerzen, fühlt sich unwohl, hat vielleicht sogar Fieber. Einer der Prozesse, die jetzt im Körper ablaufen, ist die Bildung von Molekülen, die die Schmerzen oder das Fieber verursachen. Ein geeigneter Wirkstoff kann die Bildung der Substanzen, die für das Auftreten dieser Symptome im Körper verantwortlich sind, unterbinden oder hemmen.

So funktioniert jedes Kopfschmerzmittel. Aber: Wenn Sie zehn Menschen, die Migräne haben, fragen, was ihnen am meisten hilft, wird fast jeder etwas Anderes nennen. Denn der Wirkstoff greift zwar in dieselben biochemischen Prozesse ein und moduliert diese. Die Veränderung dieser Prozesse wird aber vom Körper wahrgenommen und der reagiert mit dem Versuch, gegenzusteuern. Ich vergleiche das gerne mit dem Verhalten eines kleinen Kindes. Wenn Sie einem Kind etwas verbieten wollen, kann das Kind das verstehen und wird sich vielleicht auch kurzfristig daran halten. Aber langfristig wird es doch fast immer versuchen, Gegenstrategien zu entwickeln, und die können dann recht kreativ und individuell ausfallen. Man sollte dann auch kreativ und individuell darauf reagieren können.

Person im Labor

Als Bioanalytiker arbeiten Christopher Gerner und sein Team eng mit der MedUni Wien zusammen und bearbeiten viele klinische Proben. Sie versuchen mit neuen Analyseverfahren, die noch nicht breitflächig eingesetzt werden, Fragen zu beantworten und detaillierte Aussagen über Patient*innen treffen zu können. Was ist die molekulare Grundlage für die Symptomatik, die ein Patient oder eine Patientin hat? Die Beantwortung dieser Frage kann zur idealen therapeutischen Strategie führen. (© Pexels/ Polina Tankilevitch)

uni:view: Wenn wir bei dem Kind-Vergleich bleiben, würde das heißen, dass nicht nur unterschiedliche Menschen unterschiedlich auf Wirkstoffe reagieren, sondern auch derselbe Mensch zu unterschiedlichen Zeitpunkten?
Gerner: Das ist auch so. Aber auch die Eigenschaften der Zielzellen können entscheidend sein. Nehmen Sie zum Beispiel Aspirin: Ein wichtiges System im Körper, das unmittelbar auf Aspirin reagiert, sind die neutrophilen Immunzellen, die aufgrund ihrer kurzen Lebenszeit keinen Lern-Effekt und kein Gedächtnis aufbauen können, sie können also keine Informationen weitergeben. Dadurch kann man ständig denselben Effekt erzielen, fast egal, wie häufig man Aspirin einnimmt. Eine langlebige Zelle, zum Beispiel eine Bindegewebszelle, kann quasi lernen und sogar Informationen weitergeben, mit denen das System eine Gegenreaktion aufbauen kann. Das heißt: Mit mehrmaliger Anwendung verliert ein Medikament, das auf derartige Zellen wirkt, mehr und mehr seinen Effekt, weil die Zellen lernen zu reagieren und ein Memory-Effekt eintreten kann.

uni:view: Wäre es dann nicht auch logisch, zu versuchen, körpereigene Wirkstoffe zu nutzen? 
Gerner: Auch in diese Richtung werden Wirkstoffe heute zunehmend entwickelt. Wenn es gelingt, komplexe Prozesse im molekularen Detail zu verstehen, kann man auch diese gezielt beeinflussen. Ich versuche immer den Unterschied zwischen chronischen und akuten Erkrankungen klar zu machen. In der modernen Medizin können wir fast alle akuten Erkrankungen sehr gut beherrschen, denn sie haben meist monokausale Ursachen, die man mit monokausalen Therapien behandeln kann. Bei chronischen Krankheiten hat der Körper schon versucht, Gegenstrategien zu entwickeln, die aber irgendwann gescheitert sind, so werden die Krankheits-Strategien immer raffinierter. Das führt zu einer "stabilen Schieflage", die zu komplex ist, um sie mit einer monokausalen Strategie behandeln zu können. Deshalb sind wir in so einer Situation klinisch oft nicht mehr so erfolgreich.

Semesterfrage "Welche Wirkstoffe haben Zukunft?"

"Ich denke, dass die Wirkstoffe, deren molekularen Wirkmechanismus wir im Detail verstehen, die beste Zukunftsperspektive haben. Das bezieht sich auch auf indirekte Effekte: Was macht das System, wenn eine bestimmte enzymatische Aktivität gehemmt wird? Die Wirkstoffe, deren unmittelbaren und mittelbaren Effekt wir im molekularen Modell verstehen, können wir auch ganz gezielt in Kombinationen einsetzen", antwortet Christopher Gerner auf die Semesterfrage "Welche Wirkstoffe haben Zukunft?". Diskutieren Sie darüber auch im Forum+.

uni:view: Das Medulloblastom ist der häufigste bösartige Gehirntumor bei Kindern. Wissenschaftlich wusste man aber lange nicht, wie sich der Krebs in den umgebenden Zellen verhält. Sie hatten mit Ihrem Team einige Erkenntnisse.
Gerner: Ja, das ist ein schönes Beispiel. Der Tumor ist eingebettet in Normalgewebe und wie wir heute wissen, manipuliert der Tumor die Umgebung dahingehend, dass sie ihn in seinem Wachstum unterstützt. Das Gehirn ist relativ gefeit vor entzündlichen Prozessen, weil es ein essentielles Organ ist. Damit haben die Immunzellen einen besonderen Status. Immunzellen arbeiten eigentlich immer bi-phasisch. In einer klassischen Erkrankung mit einem Pathogen gibt es eine erste Phase der pathogenen Abwehr und Destruktion und danach eine zweite Phase, in der die Gewebeschäden, die in der pathogenen Abwehr verursacht wurden, wieder regeneriert werden. Und eine Gewebsregeneration sieht in vielerlei Hinsicht einem Tumorwachstum ähnlich: Stammzellen werden angelockt, um neues Gewebe zu bilden.

Dieses Szenario ist für einen Tumor ideal: Zellen bekommen ein enormes Vermehrungspotenzial und alle erforderlichen Ressourcen, um neues Gewebe zu bilden. Das nutzt der Tumor. Wir konnten einen molekularen Teufelskreis nachweisen, in dem Tumorzellen den Immunzellen Signale schicken, die diese sozusagen falsch interpretieren. Der Tumor ruft ein Programm ab, das evolutionär dafür gemacht wurde, einen vorher stattgefundenen Gewebsschaden zu regenerieren, den es aber bei dieser Erkrankung gar nicht gab. Mit diesem Verständnis haben wir die Möglichkeit so einen Krankheitsprozess gezielt therapeutisch zu manipulieren.

uni:view: Also eine Kombination aus Chemo- und Immuntherapie?
Gerner: Genau! Diese Kombination hat die größten Erfolge in den letzten zehn Jahren gezeigt.

uni:view: Wie wirkt Ihre Forschung in die Gesellschaft?
Gerner: Viele Bereiche des modernen Lebens haben sich dadurch verändert, dass wir heute viel mehr Daten als früher prozessieren. Wir waren lange auf ein wesentlich lineareres Abbild von Effekten und Resultaten beschränkt. Heute können Firmen wie Facebook Menschen und ihre Aktivitäten monitoren und so komplexe Persönlichkeitsprofile errechnen. Daraus ergeben sich ganz neue und gefährliche Manipulationsmöglichkeiten. In diese Richtung geht aber auch unsere Forschung. Die moderne Analytik ist in der Lage, sehr viele unterschiedliche Faktoren zu bestimmen, und damit auch menschliches Verhalten besser zu verstehen. Dadurch können auch wir gezielter manipulieren. Kurz gesagt: Wir erfassen viele Messpunkte, können damit Systemeigenschaften genauer beschreiben und dadurch Therapien individualisiert maßschneidern und verbessern. Das ist noch ein bisschen visionär, aber in diese Richtung geht es.

uni:view: Vielen Dank für das Gespräch! (sn)

Christopher Gerner

Christopher Gerner ist Professor für Trenntechniken und Bioanalytik an der Fakultät für Chemie der Universität Wien. Zu seinen Forschungsschwerpunkten zählen die Analyse von zellulären Reaktionen auf Wirkstoffe, sogenannte "drug effects, die Analyse und Modulation von Tumor-Stroma-Interaktionen und Proteom-Profiling von primären menschlichen Zellen und (Tumor-)Geweben. (© Sarah Nägele)