Kleines Molekül hilft, ungeahnten Schalter in der zellulären Signaltransduktion zu erkennen

Ein Team um Verena Dirsch, Leiterin des Departments für Pharmakognosie an der Universität Wien, ist seit langem auf der Suche nach Naturstoffen, die der Verengung von Blutgefäßen, z.B. bei Arteriosklerose, entgegen wirken können. Dabei fanden die WissenschafterInnen heraus, dass ein Derivat von Indirubin, dem roten Strukturverwandten des blauen Indigos, das ungewollte Wachstum von glatten Gefäßmuskelzellen effizient unterbindet. Indirubin-3‘-monoxim (I3MO), so der Name des Stoffes, verhindert die Zellteilung von glatten Gefäßmuskelzellen sowohl im Zellkulturgefäß als auch im Tiermodell und stoppte somit die Gefäßverengung. Dabei hemmte I3MO selektiv die Aktivität eines Proteins, nämlich die des Transkriptionsfaktors STAT3 (signal transducer and activator of transcription 3), die nötig ist, damit sich glatte Gefäßmuskelzellen teilen können.

Die jüngste Studie sollte nun klären, wie diese selektive Hemmung von STAT3 durch I3MO auf molekularer Ebene von statten geht. Zusammen mit KollegInnen in Wien und der Universität Jena zeigten Tina Blažević und Projektleiterin Elke Heiss, dass reaktive Sauerstoffspezies und 12/15-Lipoxygenase dabei eine wichtige Rolle spielen.

Lipoxygenasen sind Enzyme, d.h. katalytisch aktive Eiweißmoleküle, die spezifisch ein Sauerstoffatom an bestimmte Positionen in Fettsäuren einfügen. So katalysiert die 12/15-Lipoxygenase eine Oxygenierung am 12. oder 15. Kohlenstoff-Atom einer ungesättigten Fettsäure (Arachidonsäure). In einer Reihe von Experimenten beobachteten die ForscherInnen, dass die Aktivität von 12/15-Lipoxygenase und der Gehalt an reaktiven Sauerstoffspezies in mit Wachstumsfaktor aktivierten Gefäßmuskelzellen ansteigen. Es zeigte sich, dass I3MO dies signifikant unterbindet, und dass sowohl direkte Hemmer als auch genetische Reduktion der 12/15- Lipoxygenase selektiv STAT3- Aktivierung hemmen können.

"Das legt den Schluss nahe, dass die Aktivierung von 12/15-Lipoxygenase essentiell ist, um das Signal, das der Wachstumsfaktor an die glatten Muskelzellen sendet, auf das redox-sensitive STAT3 weiterzuleiten und letzten Endes die Zellteilung zu initiieren", erklärt Elke Heiss: "Ohne I3MO, seine selektive Wirkung auf STAT3 und unseren Ehrgeiz, den detaillierten molekularen Mechanismus aufzuklären, hätten wir die 12/15-Lipoxygenasen ganz bestimmt nicht so schnell als wichtigen Schalter in der Signaltransduktion vom Wachstumsfaktor zur STAT3-Aktivierung identifiziert". 

Bisher galt nämlich eine andere Enzymklasse, die der NADPH-Oxidasen, als Hauptvermittler von redox-abhängigen Wachstumsfaktorsignalen.  "Unsere Arbeit unterstreicht das große Potential von Naturstoffen und deren Derivaten für die chemische Biologie, also das bessere Verständnis biologischer Prozesse mittels  Manipulation durch niedermolekulare synthetische oder eben natürliche Stoffe", so Elke Heiss abschließend.

Publikation in "The Journal of Biological Chemistry":
Tina Blažević, Andrea V. Schwaiberger, Cornelia E. Schreiner, Daniel Schachner, Christoph S. Grojer, Anja M. Schaible, Atanas G. Atanasov, Oliver Werz, Verena M. Dirsch, Elke H. Heiss: 12/15-Lipoxygenase Contributes to Platelet-derived Growth Factor-induced Activation of Signal Transducer and Activator of Transcription 3. Vol. 288, pp: 35592-35603 (2013).
Doi: ARTICLE #10.1074/jbc.M113.489013

Wissenschaftlicher Kontakt
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