Chemie: Neuer Wirkstoff zur Behandlung des Cushing-Syndroms

Zur Behandlung des Cushing-Syndroms setzt die Wissenschaft bislang auf Metyrapon, einen Wirkstoff, der die Cortisol-Produktion im Körper hemmt. Allerdings ist die Effizienz der Behandlung sehr begrenzt, weswegen die Suche nach alternativen Arzneistoffen Gebot der Stunde ist. Der Chemiker Nuno Maulide von der Universität Wien hat nun eine neue Methode zur Herstellung von Metyrapon-Derivaten entwickelt und gleich drei erfolgversprechende Verbindungen entdeckt.

Das Cushing-Syndrom wird durch einen sehr hohen Gehalt des Hormons Cortisol im Blut hervorgerufen. Die Symptome der Krankheit sind unter anderem hoher Blutdruck, rasche Gewichtszunahme, anfällige und schlecht heilende Haut, sowie schwache Muskeln und Knochen. Die Krankheit befällt jedes Jahr weltweit zwischen zwei bis drei Millionen Menschen. In den meisten Fällen wird das Cushing-Syndrom durch eine übermäßige Verabreichung von Corticosteroiden hervorgerufen, die gegen Asthma, Arthritis und anderen Entzündungskrankheiten zum Einsatz kommen. Die therapeutische Behandlung der Krankheit beruht daher auf Wirkstoffen, die die Cortisol-Produktion im Körper hemmen, wie beispielsweise Metyrapon. Allerdings lässt die Effizienz dieser Wirkstoffe bisher noch zu wünschen übrig, weshalb die Entwicklung von effektiveren Derivaten wichtig wäre.

Einfach, aber zugleich kompliziert

Die Herstellung von Metyrapon-Derivaten ist ein mehrstufiger und langwieriger Prozess, der viele verschiedene Schritte voraussetzt. Die Arbeitsgruppe um Nuno Maulide hat nun eine direkte Methode entwickelt, die sich ideal für die Synthese von Metyrapon-Derivaten eignet.

In Kooperation mit Rolf Hartmann vom Helmholtz Institut für Pharmazeutische Forschung in Saarbrücken, wo schon umfassende Erfahrungen mit dem biologischen Target gesammelt wurden, testeten die WissenschafterInnen die neuen Verbindungen. "Mindestens drei der neuen Verbindungen wiesen eine Wirkung auf, die mit der von Metyrapon vergleichbar sind. Dadurch konnten wir zeigen, dass die strukturelle Modifikation dieses Moleküls vielversprechend ist", erläutert Maulide. Die neu entwickelten Verbindungen scheinen großes Potenzial zu haben, in neuen potenteren Arzneimitteln Anwendung zu finden.

Dieses neue Verfahren beinhaltet eine simple Kombination aus zwei Reagenzien: ein Pyridinoxid und ein elektronenarmes Alkin. "Obwohl die Kombination einfach erscheint, ist der Mechanismus der Reaktion um einiges komplizierter als man auf den ersten Blick erwarten würde", sagt Leticia González, Professorin am Institut für Theoretische Chemie und Co-Autorin dieser Arbeit. Sie führt weiter aus: "Wir haben detaillierte theoretische Berechnungen durchgeführt um den Verlauf dieser Reaktion aufzuklären und dabei herausgefunden, dass der Mechanismus eine Abfolge von Umlagerungen beinhaltet, sogenannten pseudopericyclische Reaktionen.“ Diese Erkenntnisse sind wichtig, um die im Labor durchgeführten Reaktionen besser zu verstehen. Nuno Maulide sieht bereits künftige Forschungsprojekte: "Diese Erkenntnisse können uns helfen, völlig neue Umsetzungsideen zu entwerfen, die bisher nicht erforscht wurden, weil wir einfach noch nicht daran gedacht hatten", freut sich der portugiesische Chemiker.

Publikation in "Angewandte Chemie"

"Meta-selective, metal-free alkyne oxyarylation employing pyridine N-oxides: rapid assembly of Metyrapone analogues": Xiangyu Chen, Stefan Ruider, Rolf W Hartmann, Leticia González and Nuno Maulide,
in: Angewandte Chemie International Edition, 2016.
DOI: 10.1022/acie.201607988

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