Auf die Plätze, Phenylalanin los!

Ionenkanäle sind wichtige Angriffspunkte zahlreicher Medikamente. Ein junges Forschungsteam unter der Leitung von Anna Stary-Weinzinger, Pharmakologin an der Universität Wien, hat den Öffnungs- und Schließmechanismus dieser Kanäle untersucht: Erstmals sahen WissenschafterInnen einem Protein mit mehr als 400 Aminosäuren bei der Arbeit zu, und sie entdeckten die Schlüsselrolle von Phenylalanin. Ermöglicht wurde dies durch die Rechenleistung des Vienna Scientific Cluster (VSC), dem schnellsten Computer Österreichs. Ihre Erkenntnisse publizieren sie aktuell in der renommierten Fachzeitschrift PLOS Computational Biology.

Jede Zelle unseres Körpers grenzt sich von der Umgebung durch eine dünne Membran ab. Um ihre biologischen Funktionen aufrecht zu halten und Signale weiter zu leiten, gibt es in der Membran spezielle Proteine, so genannte Ionenkanäle. Anna Stary-Weinzinger und Tobias Linder von der Universität Wien sowie Bert de Groot vom Max Planck Institut für Biophysikalische Chemie in Göttingen fanden nun heraus, dass beim Öffnungs- und Schließmechanismus von Ionenkanälen der Aminosäure F114 (Phenylalanin) eine wichtige Schlüsselrolle zukommt. Sie dient gewissermaßen als Startsignal für die Öffnungsbewegung von Ionenkanälen.

"Diese Proteine sind hochselektiv für unterschiedliche Ionen wie Natrium, Kalium und Chlorid und ermöglichen je nach Bedarf eine enorme Durchflussrate von bis zu 100 Millionen Ionen pro Sekunde", erklärt Stary-Weinzinger, Leiterin des Forschungsprojekts und Postdoc am Department für Pharmakologie und Toxikologie der Universität Wien. "Diese molekularen Schaltstellen steuern eine Vielzahl von lebenswichtigen Körperfunktionen wie die Weiterleitung von Nervenimpulsen, Regulierung unseres Herzrhythmus und Freisetzung von Neurotransmittern. Bereits leichte Funktionsstörungen der Kanäle, ausgelöst durch den Austausch einer einzigen Aminosäure, können zu schweren Erkrankungen wie Herzrhythmusstörungen, Migräne, Diabetes, bis hin zur Entstehung von Krebs führen."

Neue Medikamente durch Verständnis der Funktionsweise von Ionenkanälen
Ionenkanäle sind wichtige Angriffspunkte zahlreicher Medikamente. Zehn Prozent der eingesetzten Arzneimittel erzielen ihre Wirkung durch Interaktion mit Ionenkanälen. Die Erforschung dieser Proteine hilft festzustellen, ob Medikamente im Körper an der richtigen Stelle wirken bzw. ob bessere Arzneistoffe entwickelt werden können. Als Grundlage der Medikamentenforschung ist zunächst allerdings ein genaues Verständnis der Funktionsweise der Kanäle unerlässlich, denn zur Regulation des Öffnungs- und Schließmechanismus sind noch viele Fragen offen.

Vienna Scientific Cluster zeigt Ionenkanäle in Aktion
Um diesen Proteinen auf atomarer Ebene bei der Arbeit – beim Öffnen und Schließen – zu sehen zu können, sind aufwändige Moleküldynamik-Simulationen am Computer erforderlich. Der für diese Analyse notwendige Rechenaufwand konnte mit Hilfe des Vienna Scientific Cluster (VSC), dem schnellsten Computer Österreichs, der von der Universität Wien, der Technischen Universität Wien und der Universität für Bodenkultur betrieben wird, geleistet werden. Mit Hilfe des VSC war erstmals möglich, für ein großes Protein (> 400 Aminosäuren) die Energielandschaft zwischen offenem und geschlossenem Zustand zu ermitteln. Dabei konnten die WissenschafterInnen zeigen, dass die zwei Zustände von zwei unterschiedlich großen Energiebarrieren getrennt werden.

Phenylalanin dient als Schalter für Zustandsänderungen des Kanals
Die Bewegung einer speziellen Aminosäure, des Phenylalaninrests 114, ist eng an die erste, kleinere Energiebarriere gekoppelt, so die überraschende Entdeckung der Forschungsgruppe. "Dieser Phenylalaninrest dient als Schalter, um den Ionenkanal aus dem geschlossenen Zustand zu entsichern", erklärt Tobias Linder, Doktorand und Forschungsstipendiat der Universität Wien. Erst nach diesen lokal begrenzten Strukturveränderungen ist es dem Kanal möglich, in einer großen "globalen" Bewegung die Pore vollständig zu öffnen. Dieser Übergang vom entsicherten Zwischenzustand zur vollständig geöffneten Pore ist mit einer zweiten, sehr viel größeren Energiebarriere verbunden.

Gefördert wurde diese Arbeit vom FWF-Doktoratskolleg "Molecular Drug Targets" (MolTag), welches von Steffen Hering, Vorstand des Departments für Pharmakologie und Toxikologie der Fakultät für Lebenswissenschaften der Universität Wien, geleitet wird.

Publikation:
T. Linder, BL de Groot, A. Stary-Weinzinger: Probing the energy landscape of activation gating of the bacterial potassium channel KcsA. PLOS Computational Biology, Mai 2013. DOI: 10.1371/journal.pcbi.1003058

Wissenschaftlicher Kontakt
Mag. Dr. Anna Stary-Weinzinger
Department für Pharmakologie und Toxikologie
Universität Wien
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T +43-1-4277-553 11
anna.stary(at)univie.ac.at

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Mag. Veronika Schallhart
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